Nueva droga de Alzheimer se encuentran en ensayos clínicos. Los expertos aconsejan optimismo cauteloso.
En muchos sentidos, la enfermedad de Alzheimer es el equivalente biológico de un choque de trenes a cámara lenta. Los estudios han revelado que las dos lesiones cerebrales distintivas de la enfermedad de Alzheimer - los depósitos de amiloide y los ovillos neurofibrilares - aparecen décadas antes de los síntomas reveladores como el deterioro de la memoria. (De hecho, un área activa de la investigación genética y la neuroimagen es la identificación de los signos preclínicos de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro, lo cual da esperanzas de diagnóstico fiable para aquellos en mayor riesgo.)
El hecho de que el Alzheimer se necesita tanto tiempo para desarrollar sugiere que puede ser posible diseñar fármacos que actúan al principio del proceso de la enfermedad, tal vez para retrasar la aparición de los síntomas y la discapacidad. Por esa razón, los investigadores han estado probando una serie de tales drogas "modificadores de la enfermedad" que se dirigen a los primeros cambios biológicos en la enfermedad de Alzheimer.
Ninguno de los fármacos modificadores de la enfermedad en el desarrollo va a curar el Alzheimer. Pero algunos de ellos están en fase III de ensayos clínicos, la última etapa antes de la FDA considerará la aprobación de las drogas para la venta. Ya el bombo de los medios ha comenzado. En junio de 2007, por ejemplo, la AARP Bulletin pregonó en su portada: "Por último, los nuevos medicamentos ofrecen una esperanza real para revertir la enfermedad."
Dos expertos aconsejan optimismo más cauteloso.
"Por un lado, me siento un enorme entusiasmo sobre el potencial de estas nuevas drogas", dice Lennart Mucke, MD, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas, en San Francisco, que ha revisado la investigación. "Están en una nueva categoría de lo que actualmente tenemos disponible. Su objetivo es la causa fundamental de la enfermedad de Alzheimer como la entendemos, y eso es motivo de esperanza."
Pero también tiene preocupaciones. "Una pregunta es si estos medicamentos serán lo suficientemente eficaz para bloquear esta enfermedad de gran alcance y, al mismo tiempo, ser lo suficientemente seguro para ser tomado durante largos períodos de tiempo." El desafío es particularmente desalentador, señala, porque el Alzheimer afecta principalmente a los ancianos, que pueden estar tomando medicamentos para otras enfermedades crónicas. "Un medicamento puede ser seguro cuando se administra por sí sola, pero si alguien está tomando múltiples medicamentos, se corre el riesgo de una interacción medicamentosa".
Daniel D. Christensen, MD, profesor de psiquiatría, neurología y farmacología en la Universidad de Utah Instituto Neuropsiquiátrico, también considera motivo de esperanza y cautela. El autor de otra revisión, se ha desempeñado como consultor de una de las compañías farmacéuticas involucradas en la investigación de los modificadores de la enfermedad. "Por un lado, la ciencia básica detrás de estas drogas se ve bien, y no hay razón para creer que uno si no varios de ellos pueden tener éxito", dice. "Por otro lado, no lo sabremos con seguridad hasta que un ensayo de fase III confirma en las personas lo que vemos en el laboratorio."
Buscando metas tempranas
Los cinco medicamentos actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer - donepezil (Aricept), galantamina (Razadyne), memantina (Namenda), rivastigmina (Exelon) y tacrina (Cognex) - todos los déficits de neurotransmisores objetivo que se producen relativamente tarde en la enfermedad proceso. Alivian los síntomas sólo modestamente, y no hacen nada significativo para evitar la progresión de la enfermedad.
Los fármacos modificadores de la enfermedad en objetivo de desarrollo anormalidades biológicas mucho más tempranas, sobre todo la secuencia de eventos que contribuyen al desarrollo de placas amiloides (ver tabla). La formación de placas comienza cuando una proteína de cerebro, la proteína precursora de amiloide (APP), se divide en péptidos por diversas enzimas, conocidas como secretasas. Las placas se componen de varias formas de péptidos beta-amiloides, algunos relativamente benigna y otros más tóxico.
Por lo general, el péptido beta-amiloide considera más tóxico, A? 42, representa menos del 5% de carga de beta-amiloide en el cerebro. Pero una combinación de factores genéticos y ambientales que puede inclinar la balanza hacia una mayor A? 42 de producción. De acuerdo con una teoría más aceptada sobre el Alzheimer, esto desencadena una cascada de acontecimientos biológicos que conducen a la acumulación de tóxicos placas de beta-amiloide alrededor de las neuronas, lo que a su vez desencadena neurodegeneración en las áreas del cerebro necesaria para la memoria y el pensamiento.
Los fármacos modificadores de la enfermedad en el trabajo de desarrollo en diferentes maneras, pero todos buscan ya sea para disminuir la producción de péptidos beta-amiloides tóxicos o para evitar que se acumule en el cerebro. El objetivo final es encontrar si - por el bloqueo de la placa - estos medicamentos pueden retrasar el deterioro cognitivo o funcional en personas con enfermedad de Alzheimer.
Los medicamentos experimentales modificadores de la enfermedad de alzheimer | ||
Nombre genérico (nombre comercial si está disponible) | Mecanismo de acción | Comentarios |
Bloqueadores de producción de amiloide | ||
LY450139 | Un inhibidor de la gamma-secretasa no selectivo | Estudio de fase III planeado |
Tarenflurbil (Flurizan) | Un agente de A? 42-bajar selectiva | Después de la droga no pudo realizar mejor que el placebo en estudios de fase III, la compañía dejó de desarrollo |
Los agentes con otros mecanismos | ||
Bapineuzumab | Anticuerpo anti-amiloide monoclonales | Los ensayos de fase III propuestos |
La inmunoglobulina intravenosa | Producto derivadas de sangre que contiene anticuerpos naturales contra la beta-amiloide | Ya aprobado por la FDA para las personas con trastornos del sistema inmune, se está probando para el Alzheimer |
Tramiprosate (Alzhemed) | Agente anti-agregación | Los datos de un ensayo de fase III son difíciles de interpretar |
La disminución de la producción de beta-amiloide
Una clase de drogas busca reducir la producción de beta-amiloide tóxico, actuando sobre determinadas enzimas que descomponen el APP.
Inhibidores de la gamma secretasa. Un compuesto para el que está previsto un ensayo clínico de fase III es LY450139. Estudios de fase II de este compuesto investigar un intervalo de dosis de drogas en un pequeño número de pacientes informaron que este compuesto reduce los niveles de beta-amiloide en la sangre de una manera dependiente de la dosis. Sin embargo, los niveles de beta amiloide no disminuyeron en el líquido cefalorraquídeo que baña el sistema nervioso, lo que indica que los niveles en el cerebro también pueden no haber caído. Además, se informó de ningún cambio en el funcionamiento cognitivo de los participantes, aunque esto puede haber sido debido a la corta duración de los estudios.
Algunos neurocientíficos también están preocupados de que LY450139 no es un inhibidor selectivo de la gamma-secretasa, que rompe no sólo APP sino también otras proteínas cerebrales. La investigación en ratones y organismos inferiores ha demostrado que tales inhibidores de la gamma secretasa no selectivos pueden causar problemas en el desarrollo embrionario y en el funcionamiento del sistema inmune y el sistema gastrointestinal. Así LY450139 y otros agentes no selectivos pueden provocar efectos secundarios graves que contrarrestar cualquier beneficio para las personas con enfermedad de Alzheimer.
Algunos investigadores creen que los inhibidores de la gamma-secretasa más selectivos, en el desarrollo muy temprano, puede llegar a ser mejores opciones como modificadores de la enfermedad.
Agentes A? 42-descenso selectivo. Estos medicamentos reducen específicamente A? 42 niveles en el cerebro. El primer fármaco de esta clase para llegar a la fase final del ensayo, tarenflurbil (Flurizan), fracasó en los ensayos de fase III. La compañía ha dejado de trabajar en él.
La prevención de la acumulación de amiloide
Por supuesto, el problema no es sólo la producción de beta-amiloide tóxico, sino también la acumulación de estos péptidos pegajosas en las placas amiloides cerca de las neuronas. Varios fármacos que evitan la acumulación de amiloide - ya sea por incremento del aclaramiento de beta-amiloide o la prevención de la agregación de estos péptidos - se encuentran en desarrollo.
Las vacunas. Las vacunas experimentales de Alzheimer alistan el sistema inmunológico para despejar el cerebro de beta-amiloide tóxico, pero hasta ahora este enfoque ha sido peligroso. Los investigadores detuvieron los ensayos clínicos de una vacuna de primera generación, AN-1792, después de que causó una inflamación cerebral no fatal en el 6% de las personas que recibieron las vacunas.
Los investigadores están tratando de desarrollar una vacuna contra el Alzheimer más seguro. La estrategia más prometedora parece ser la inmunización "pasiva", que consiste en la inyección de los pacientes con anticuerpos ya hechas a la beta-amiloide. De esta manera, los investigadores esperan evitar pinchar el sistema inmunológico de una persona para producir células que podrían atacar el tejido cerebral sano, como ocurrió en el caso de la AN-1792.
Uno de tales agentes, bapineuzumab, es un anticuerpo monoclonal que se dirige y despeja la beta-amiloide. Los estudios de fase II en curso involucran a más de 200 personas con insuficiencia renal leve a moderada la enfermedad de Alzheimer que están tomando varias dosis de bapineuzumab. En Europa, los 30 participantes también están pasando por escáneres cerebrales para determinar si el medicamento está limpiando los depósitos de placa amiloide. Un estudio en fase III ha sido anunciado, pero todavía no ha comenzado.
Otro agente de inmunización pasiva, la inmunoglobulina intravenosa, se encuentra en ensayos de fase II para la enfermedad de Alzheimer. Debido a que esta sustancia ya está aprobado por la FDA para el tratamiento de las personas con deficiencias inmunológicas, su perfil de seguridad es bien conocida; si va a ser eficaz como un modificador de la enfermedad en los restos de Alzheimer a la vista. Los investigadores tienen la esperanza, sin embargo, debido a la inmunoglobulina intravenosa tiene tanto anti-amiloide y propiedades anti-inflamatorias que pueden ser útiles en la enfermedad de Alzheimer.
Anti-agregación agente. Tramiprosate (Alzhemed) es un medicamento que impide a? 42 péptidos se peguen entre sí (una teoría de que esta es la etapa en la que se hacen particularmente tóxico). Aunque un estudio de fase II generó optimismo, los investigadores anunciaron en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer para la Prevención de la Demencia en junio de 2007 que los resultados de un estudio de fase III fueron difíciles de interpretar. Esto ha desalentado las expectativas de éxito, aunque no se ha publicado todavía.
De cara al futuro
Si bien la mayor parte del esfuerzo de investigación hasta ahora se ha centrado en la beta-amiloide, los investigadores saben que están limitados por una comprensión muy preliminar de la patología de la enfermedad de Alzheimer. Los científicos no están seguros de que van a identificar otros objetivos interesantes de tratamiento a medida que trabajan en los detalles de las causas genéticas y ambientales de un problema de salud preocupante, y costoso.