La infección, la inflamación y la enfermedad mental

Inmune privilegiada o influenciado?

Las funciones del sistema inmunológico, en parte, dando rienda suelta a las células inflamatorias que identifican y destruyen virus, bacterias y otras causas de la enfermedad. Pero esta formidable potencia de fuego puede destruir tejido sano junto con los invasores extranjeros.

En el cerebro, este sería devastador, ya que las células cerebrales no se regeneran, así como las células en otras partes del cuerpo. La visión tradicional ha sido que el cerebro es "inmune privilegiada", lo que significa que está protegido de alguna manera en diversas formas de ataque de la inflamación.

Pero este punto de vista ha sido cuestionado en dos frentes. En primer lugar, el consenso existe ahora ese privilegio inmune del cerebro no es absoluta, sino que es un sistema de regulación que a veces funciona mal. Un ejemplo es la neurodegeneración evidente en la esclerosis múltiple, en la que el sistema inmune ataca a la vaina de mielina alrededor de las extensiones nerviosas.

En segundo lugar, un creciente cuerpo de investigación sugiere que el sistema inmune puede apoyar la salud del cerebro de varias maneras. Un estudio en ratones, por ejemplo, encontró que la cascada del complemento, una vía bioquímica que ayuda a los invasores patógenos claras del cuerpo, también puede ayudar a podar las sinapsis en el cerebro. Otras investigaciones han encontrado que una enzima sistema inmune, indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), afecta a los niveles circulantes de triptófano, un aminoácido que es un precursor de la serotonina, un neurotransmisor en el cerebro. Estas ideas sobre la contribución del sistema inmune a la salud del cerebro han renovado el interés en cómo su activación en respuesta a una infección crónica o el estrés puede contribuir a trastornos cerebrales.

Comportamiento de la enfermedad y la depresión

Gran parte de la investigación en esta área se ha centrado en las proteínas del sistema inmunitario conocidas como citoquinas que inician y orquestar un ataque inflamatorio en invasores virales o bacterianas. Estas proteínas son también los principales instigadores de lo que los investigadores llaman "comportamiento enfermizo"-pérdida de apetito, fatiga, trastornos del sueño y estado de ánimo depresivo.

Comportamiento de la enfermedad favorece la cicatrización, ya que anima a la gente a reducir la velocidad y dar tiempo al sistema inmune a combatir los patógenos. Dada la similitud entre el comportamiento de la enfermedad y los síntomas de la depresión, sin embargo, algunos investigadores creen ahora que las citoquinas o de otros componentes del sistema inmune también pueden desencadenar al menos algunos casos de este trastorno del estado de ánimo.

. Evidencia Un vínculo entre la activación del sistema inmune y el estado de ánimo deprimido podría ayudar a explicar por qué muchos estudios observacionales han informado: la depresión es más común en pacientes con el tipo 2 diabetes, reumatoide artritis y enfermedad de las arterias coronarias-todos los cuales implican la inflamación crónica de lo que es en las personas en la población general. También explicaría por qué interferón alfa, una citoquina sintético usado a la rampa hasta el sistema inmunológico de las personas con cáncer o la hepatitis C, causa la depresión en 30% a 50% de aquellos que la toman, dependiendo de la dosis utilizada.

Por supuesto, este tipo de estudios observacionales documentan sólo una asociación entre la elevación de citoquinas y la depresión, no causa ni efecto. Sin embargo, una revisión de 2006 identificó 17 estudios que reportaron niveles elevados de diversas citocinas u otros signos biológicos de inflamación en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo de las personas con depresión grave que estaban sanas.

Más recientemente, el Leiden 85-plus Study, un estudio longitudinal prospectivo en los Países Bajos, mide los niveles sanguíneos de seis marcadores biológicos de inflamación, cuando cada uno de los 267 participantes primero entraron en el estudio, a los 85 años. Cinco años después, los investigadores encontraron que los niveles basales elevados de tres marcadores sanguíneos de inflamación proteína C-reactiva (CRP) y dos citoquinas-precedió al desarrollo de la depresión en los participantes cuyo estado de ánimo había sido normal cuando entraron en el estudio.

Los posibles mecanismos. Citoquinas y otras moléculas del sistema inmune pueden contribuir a la depresión de varias maneras. Las citoquinas afectan la síntesis, liberación o recaptación de la dopamina, la serotonina y otros neurotransmisores. Estimulan la liberación de hormonas que intervienen en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, que subyace a la respuesta al estrés. También afectan la capacidad del cerebro para nutrir y neuronas de apoyo y las conexiones sinápticas entre las células cerebrales, lo que permite el aprendizaje y la memoria.

Implicaciones de tratamiento. Alrededor de un tercio de las personas con depresión experimentan sólo un alivio parcial de los síntomas de las terapias actuales de drogas-o no responden en absoluto. Los investigadores ahora creen que la comprensión del papel de la inflamación en la depresión puede ayudar a mejorar el tratamiento.

Las investigaciones preliminares indican que las personas con mayores niveles en sangre de las células inflamatorias son menos sensibles que otros a tratamiento antidepresivo. Del mismo modo, un puñado de estudios preliminares sugieren que algunas drogas anti-inflamatorias pueden ayudar a tratar la depresión.

Por ejemplo, dos estudios pequeños encontraron que la combinación de un antidepresivo con un estado de ánimo antiinflamatorio mejora en las personas con depresión mayor más que un antidepresivo solo. Estudios más amplios y mejor controlados son necesarios, sin embargo, antes de que los médicos sabrán si esto es algo que recomendaría a sus pacientes.

La inflamación y la esquizofrenia

A través de los años, los investigadores han asociado muchos agentes infecciosos a un aumento del riesgo de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Pero nunca ha sido tan claro que los agentes infecciosos son los más importantes, o cómo podrían causar psicosis y otros síntomas de la esquizofrenia.

Una revisión de cinco estudios, por ejemplo, mostró que las personas con esquizofrenia recién diagnosticada tenían más probabilidades que los controles de tener anticuerpos contra el citomegalovirus, que se propaga a través de la leche materna, saliva y otros fluidos corporales. Y varios informes han implicado el virus de la influenza.

Mientras tanto, un meta-análisis de 23 estudios encontró que los pacientes con esquizofrenia tenían casi tres veces más probabilidades que los controles de infectarse con Toxoplasma gondii, un parásito transmitido a través de las heces de gato o de tierra o agua contaminada. Más recientemente, los científicos del Instituto del Ejército Walter Reed de Investigación examinaron muestras de sangre de los soldados, tanto antes como después de un diagnóstico de la esquizofrenia y los comparó con muestras de sangre de los controles. A pesar de que buscaron evidencia de nueve tipos de infecciones, sólo una infección pre-diagnóstico con T. gondii aumenta la probabilidad de desarrollar esquizofrenia.

Patología común. Debido a múltiples patógenos se han implicado en la esquizofrenia, los investigadores comenzaron a intentar identificar un proceso patológico común que podría ocurrir en respuesta a la infección. Al igual que la depresión, la atención se ha dirigido a la inflamación.

Un cuerpo de evidencia sugiere que la exposición prenatal a la infección materna puede activar citoquinas (pequeñas proteínas que llevan señales entre las células) y otros elementos de la inflamación-ya sea en el feto o la madre. Esto a corto plazo o "agudo" respuesta inflamatoria tiene consecuencias a largo plazo para el cerebro del feto, que está desarrollando activamente. Aunque el mecanismo exacto de los daños no se conoce, una teoría es que la inflamación aguda provoca anomalías en la apoptosis. La apoptosis es una forma de muerte celular programada que poda células nerviosas innecesarios. En un desarrollo saludable, esto hace que el funcionamiento del cerebro más eficiente. Si apoptosis sale mal, sin embargo, el resultado podría ser el tipo de pensamiento anormal visto en la esquizofrenia.

La inflamación crónica más tarde en la vida también se ha implicado, en base a estudios que muestran que las personas con esquizofrenia tienen niveles sanguíneos más altos de sustancias químicas inflamatorias que hacen los controles. La idea es que la inflamación crónica puede contribuir a los síntomas de la esquizofrenia-en particular las dificultades en el pensamiento que tienden a emerger como la enfermedad progresa-en una de dos maneras. La inflamación hace que las irregularidades en el flujo de sangre (una enfermedad conocida como la desregulación vascular), por lo que el cerebro puede ser privado de oxígeno y nutrientes suficientes. Otra teoría principal es que la inflamación causa la resistencia a la insulina y otros problemas metabólicos, de modo que el cerebro no puede metabolizar adecuadamente azúcar en la sangre para obtener energía.

Sin embargo, la investigación sobre el impacto de la inflamación crónica más tarde en la vida ha sido inconsistente, ya que algunos estudios no encontró diferencias en los biomarcadores inflamatorios que diferenciar a los pacientes de los controles. Esto puede reflejar la heterogeneidad de la esquizofrenia. Y debido a que las células inflamatorias y proteínas pueden activarse en momentos de angustia mental, es posible que los niveles elevados de biomarcadores inflamatorios son una consecuencia y no la causa de la esquizofrenia.

También es probable que algunos individuos son más vulnerables que otros al daño de la inflamación. Un estudio genético amplio encontró que las personas con esquizofrenia tenían alteraciones en el área del cromosoma 6 que contiene genes importantes para el funcionamiento normal del sistema inmunológico.

Implicaciones terapéuticas. Aunque todavía no está claro si la inflamación crónica contribuye a los síntomas de la esquizofrenia, no hay evidencia de que puede afectar la respuesta al tratamiento. Estudios preliminares en personas con esquizofrenia han sugerido que la elevación de marcadores de inflamación predicen una peor respuesta a la medicación y los síntomas más graves.

Por ejemplo, un estudio de 79 personas con esquizofrenia encontró que aquellos con mayores niveles basales de líquido cefalorraquídeo de un marcador biológico de la inflamación, la interleucina-2 (IL-2), eran más propensos que otros pacientes a experimentar un empeoramiento de los síntomas psicóticos después de que detenido temporalmente el tratamiento con haloperidol (Haldol). Otro estudio dio seguimiento a 78 personas con esquizofrenia tratados con risperidona (Risperdal) o haloperidol durante 12 semanas. Aquellos cuya base de referencia los niveles en sangre de IL-2 fueron menores tenían más probabilidades de mejorar con el tratamiento de drogas que aquellos cuyos niveles de línea de base fueron mayores. En otro estudio, los investigadores encontraron que las personas con niveles en sangre superiores a lo normal de CRP tenían síntomas psicóticos peores que aquellos con los niveles de PCR normales.

Debido a que tanta evidencia sugiere algún tipo de papel de la inflamación en la esquizofrenia, varios equipos de investigación están estudiando si es posible mejorar la respuesta al tratamiento mediante la adición de varios medicamentos anti-inflamatorios para el tratamiento antipsicótico. Hasta ahora, los resultados de los estudios preliminares han sido mixtos pero la investigación continúa.

Otros trastornos mentales

A raíz de la creciente evidencia del papel de la infección y de la respuesta inmune en la depresión y la esquizofrenia, los científicos también están investigando la posible relación con otros trastornos mentales, incluyendo el autismo y los trastornos del espectro del trastorno bipolar. Si existe una conexión aún está por verse, pero la pregunta sobre el papel potencial de los microbios en la enfermedad mental sigue siendo tan provocadora hoy como lo fue hace más de un siglo.

Referencias

El Consorcio Internacional de Esquizofrenia. "Variación poligénica común contribuye al riesgo de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, "Naturaleza (1 de julio de 2009): Publicación electrónica antes de impresión.