El riesgo de cáncer de mama y de muchas otras formas de cáncer es mayor en el síndrome de Li-Fraumeni (SLF), un síndrome de cáncer genético autosómico dominante. El diagnóstico de SLF se realiza cuando todas las siguientes características están presentes en una familia:
Sarcoma en menos de 45 años de edad y
Un familiar de primer grado, como padre, hermano o hijo, con cáncer con menos de 45 años de edad y
Un primer o segundo grado (tía, tío, o abuelo) con cáncer con menos de 45 años de edad o sarcoma a cualquier edad
La mayoría de los SLF (aproximadamente el 70 por ciento) está causada por mutaciones en un gen en el cromosoma 17 conocido como p53. Las mutaciones en p53 confieren un mayor riesgo de cáncer de mama de inicio temprano, sarcoma infantil, osteosarcoma, tumores cerebrales, leucemia y carcinoma adrenocortical.
Las personas con una mutación p53 tienen una probabilidad del 50 por ciento de desarrollar uno de los cánceres asociados a los 40 años y un 90 por ciento de desarrollar cáncer a los 60 años. Cáncer de mama parece ser el mayor riesgo para las mujeres, pero menos del 1 por ciento de todos los cáncer de mama se cree que está relacionada con LFS. Para los afectados por la EPA, los cánceres de mama ocurren generalmente en las mujeres premenopáusicas.
El gen p53 es un gen supresor de tumores, que normalmente controla el crecimiento celular y la muerte celular. Ambas copias de un gen supresor tumoral deben estar alteradas o mutadas antes de que una persona desarrolle cáncer. Con SLF, la primera mutación se hereda de la madre o del padre y, por tanto, está presente en todas las células del cuerpo. Esto se denomina mutación de línea germinal. Ya sea que una persona que presenta una mutación germinal desarrolle cáncer y dónde el cáncer (s) se desarrollen depende de dónde (en qué tipo de célula) se produce la segunda mutación. Por ejemplo, si la segunda mutación es en el de mama, a continuación, el cáncer de mama puede desarrollar. Si es en el hueso, posiblemente se desarrolle osteosarcoma. El proceso de desarrollo del tumor requiere mutaciones en múltiples genes de control del crecimiento. La pérdida de ambas copias del gen p53 es sólo el primer paso en el proceso. ¿Qué causa estas mutaciones adicionales para ser adquiridos se desconoce. Las causas posibles incluyen químicos, físicos o exposiciones ambientales biológicas o probables errores durante la replicación celular.
Algunos individuos que han heredado una mutación germinal p53 jamás desarrollan cáncer porque nunca se produce la segunda mutación necesaria para destruir la función del gen e iniciar el proceso de formación del tumor. Esto puede simular que el cáncer saltea generaciones en una familia, cuando, en realidad, la mutación está presente. Las personas con una mutación, sin tener en cuenta si desarrollan cáncer, sin embargo, tienen un 50/50 de probabilidades de transmitir la mutación a la siguiente generación.
También es importante recordar que el gen p53 no se localiza en los cromosomas sexuales. Por lo tanto, las mutaciones se pueden heredar de la madre o el lado paterno de la familia.
